TOTXVI

Resumen de los resultados del ensayo clínico de St. Jude:

Estudio de terapia TOTAL XVI para pacientes con diagnóstico reciente de leucemia linfoblástica aguda (TOTXVI)

¿Por qué se realizó este estudio?

TOTXVI es el 16.^o de una serie de estudios para niños con leucemia linfoblástica aguda (ALL). Los estudios Total empezaron en St. Jude en 1962. Cada estudio se ha basado en lo aprendido de los estudios Total anteriores, los descubrimientos en St. Jude y el trabajo de otros grupos que tratan la leucemia infantil en todo el mundo.

Los estudios anteriores mostraron que la mayoría de los niños con ALL pueden tener una remisión a largo plazo (sin evidencia de la enfermedad) si reciben quimioterapia (quimio) fuerte con varios fármacos. Los tratamientos anteriores también incluyeron radioterapia en el cerebro.

Los principales objetivos del estudio fueron:

Mejorar los índices de supervivencia de niños con ALL.
Averiguar si una dosis más alta del fármaco PEG-asparaginasa (PEG-ASP) da mejores resultados que la dosis estándar, sin generar más efectos secundarios.
Determinar si administrar un tratamiento más intensivo a los pacientes de riesgo alto aumenta los índices de supervivencia respecto a estudios anteriores.
Determinar si la administración de quimio más fuerte en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal (líquido cefalorraquídeo o LCR) de pacientes de riesgo alto impide que reaparezca la leucemia (recaída) en el LCR.
Aprender más sobre el procesamiento y eliminación de los fármacos por el organismo y sobre el efecto de los fármacos en el organismo.
Probar nuevas formas para medir restos de la enfermedad (enfermedad residual mínima, MRD) y ajustar los tratamientos para reducir el riesgo de recaída.
Examinar muestras de heces para obtener más información sobre la prevención y el tratamiento de infecciones en pacientes con ALL.
Obtener más información sobre el efecto de los fármacos en la estructura y el funcionamiento del cerebro y el efecto de los factores genéticos en los fármacos.

¿Cuándo se realizó este estudio?

El estudio se abrió en octubre de 2007 y se cerró en marzo de 2017.

¿En qué consistió el estudio?

Hay 3 etapas principales de tratamiento:

La inducción de remisión utiliza varios fármacos fuertes para eliminar las células de leucemia en la médula ósea y permitir que las células sanguíneas normales proliferen nuevamente. El objetivo es la remisión (sin evidencia de leucemia).
La consolidación intenta eliminar por “nocaut” cualquier célula de leucemia restante.
La continuación (o mantenimiento) intenta evitar que la leucemia reaparezca.

Los pacientes recibieron distintos tratamientos de conformidad con su grupo de riesgo: riesgo bajo, riesgo estándar o riesgo alto.

¿Qué aprendimos de este estudio?

Aprendimos que es posible controlar la leucemia en el cerebro sin realizar radioterapia en el cerebro. Lo anterior se mantuvo incluso para pacientes con subtipos de riesgo alto. Una quimio óptima, que incluya los tres fármacos administrados en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal, puede prevenir recaídas en el cerebro sin daño adicional (toxicidad).
Aprendimos la importancia de administrar antibióticos para prevenir infecciones. La infección es una de las causas de muerte más comunes en los niños que reciben tratamiento para ALL. La mayoría de las infecciones potencialmente mortales ocurren durante la etapa de inducción. Administrar antibióticos antes de que la infección se consolide es controversial. Hay quienes dudan del valor de esta práctica. Otros piensan que las bacterias podrían sobrevivir al tratamiento con antibióticos y resistirlo en el futuro (lo que se conoce como resistencia a los antibióticos).

En el estudio más grande de su tipo, algunos pacientes en el TOTXVI no recibieron ningún antibiótico de prevención durante la inducción. Un segundo grupo recibió un antibiótico llamado levofloxacina. Un tercer grupo recibió otros antibióticos. Los científicos descubrieron que los antibióticos de prevención redujeron las probabilidades de sufrir infecciones graves en más de un 70 %. La levofloxacina redujo la probabilidad de infección bacteriana por Clostridium difficile en más de un 95 %.
Aprendimos más acerca de cómo mejorar el efecto de la PEG-asparaginasa (PEG-ASP) en el líquido del cerebro y la médula espinal. Para proliferar y propagarse, las células de leucemia necesitan el aminoácido llamado asparagina. El fármaco PEG-ASP puede reducir los niveles de asparagina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Aprendimos que el momento de administración y la cantidad de dosis que se administran es más importante que la concentración de la dosis en la reducción de los niveles de asparagina. Además, la PEG-ASP reduce los niveles de asparagina por más tiempo en comparación con otro tipo de asparaginasa llamada Erwinase.
Aprendimos más acerca de las alergias y reacciones a la PEG-ASP. Muchos niños desarrollan alergias a la PEG-ASP. Cuando eso ocurre, es necesario cambiar por otro fármaco que deben tomar con mayor frecuencia. Los científicos quisieron averiguar qué aumenta el riesgo de sufrir alergia a la PEG-ASP.

Los científicos encontraron anticuerpos (sustancias producidas por el sistema inmunitario) que predicen una reacción a la PEG-ASP. Los niños que recibieron más inyecciones de quimioterapia (IT-MHA) y con mayor frecuencia en el líquido cefalorraquídeo presentaron menos reacciones a la PEG-ASP. Lo anterior puede deberse a la inmunodepresión resultante de IT-MHA. Los niños que recibieron PEG-ASP presentaron menos alergias que los que recibieron L-ASP, un fármaco similar que se había usado en el ensayo clínico TOTXV anterior.
Aprendimos cómo predecir el riesgo de infección a través de muestras de heces. Los científicos saben que los microbios que viven en nuestro intestino pueden afectar nuestra salud en general. Si la quimio provoca un desequilibrio entre estos microbios, pueden generarse infecciones potencialmente mortales. Los investigadores recolectaron muestras de heces de los pacientes en el momento del diagnóstico y después de cada fase de quimio. Los investigadores estudiaron las muestras de heces para entender mejor lo que hacen los microbios. Recolectaron información acerca del rol de los microbios en problemas tales como diarrea, infecciones del torrente sanguíneo, fiebre o bajos recuentos de glóbulos blancos.
Antes de la quimio, los niños con una cantidad elevada de un determinado tipo de bacteria en el intestino (proteobacteria) pueden presentar más fiebre y bajos recuentos de glóbulos blancos. Los glóbulos blancos ayudan a prevenir infecciones. Además, los investigadores descubrieron que los altos niveles de ciertas bacterias durante la quimio predicen futuras infecciones y diarrea.

¿Cuáles son los próximos pasos de investigación como resultado de este estudio?

Como resultado de investigaciones sobre antibióticos de prevención, actualmente los científicos recomiendan usar levofloxacina para prevenir infecciones en niños sometidos a terapia de inducción para ALL. Estos niños deben recibir un control atento a largo plazo de resistencia a antibióticos.
La investigación acerca de PEG-ASP permitió entender mejor las reacciones alérgicas al fármaco. Esto permitirá predecir qué pacientes no pueden recibir el fármaco. Seguir investigando nos permitirá determinar si es posible reducir los niveles de asparagina en el líquido cefalorraquídeo a la cantidad deseada con dosis menores de PEG-ASP.
El estudio en el microbioma del intestino nos mostró formas de predecir qué pacientes presentan un mayor riesgo de infecciones. Podemos diseñar tratamientos personalizados para reducir este riesgo.

¿De qué forma este estudio afecta a mi hijo?

Todos los sobrevivientes de cáncer infantil deben recibir atención de seguimiento a largo plazo. A través de la Clínica Posterior a la Finalización de la Terapia en St. Jude, su hijo recibirá información y orientación sobre la atención posterior al tratamiento. Hable con su médico de St. Jude acerca de las pautas específicas que aplican a su hijo.

Para obtener más información

Hable con el médico de St. Jude de su hijo sobre las preguntas o preocupaciones que tenga a causa de este estudio.

Publicaciones generadas a partir de este estudio:

Levofloxacin Prophylaxis During Induction Therapy for Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia (Profilaxis con levofloxacina durante la terapia de inducción en la leucemia linfoblástica aguda pediátrica). Wolf J, Tang L, Flynn PM, Pui CH, Gaur AH, Sun Y, Inaba H, Stewart T, Hayden RT, Hakim H, Jeha S. Clin Infect Dis. 13 de nov. de 2017; 65(11):1790-1798.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29020310

Antibodies Predict Pegaspargase Allergic Reactions and Failure of Rechallenge (Anticuerpos predicen reacciones alérgicas a la pegaspargasa y fallo de reexposición). Liu Y, Smith CA, Panetta JC, Yang W, Thompson LE, Counts JP, Molinelli AR, Pei D, Kornegay NM, Crews KR, Swanson H, Cheng C, Karol SE, Evans WE, Inaba H, Pui CH, Jeha S, Relling, MV. J Clin Oncol. 10 de ago. de 2019; 37(23):2051-2061.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31188727

Gut Microbiome Composition Predicts Infection Risk During Chemotherapy in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia (Composición del microbioma intestinal predice riesgo de infección durante la quimioterapia en niños con leucemia linfoblástica aguda). Hakim H, Dallas R, Wolf J, Tang L, Schultz-Cherry S, Darling V, Johnson C, Karlsson EA, Chang TC, Jeha S, Pui CH, Sun Y, Pounds S, Hayden RT, Tuomanen E, Rosch JW. Clin Infect Dis. 1 de ago. de 2018; 67(4):541-548.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29518185

Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Without Cranial Irradiation: (Control mejorado en el SNC de la leucemia linfoblástica aguda infantil sin radiación craneal: Estudio de terapia TOTAL de St. Jude n.º 16). Jeha S, Pei D, Choi J, Cheng C, Sandlund JT, Coustan-Smith E, Campana D, Inaba H, Rubnitz JE, Ribeiro RC, Gruber TA, Raimondi SC, Khan RB, Yang JJ, Mullighan CG, Downing JR, Evans WE, Relling MV, Pui CH. J Clin Oncol. 28 de oct. de 2019: JCO1901692. [Pub. electrónica previo a la impresión].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31657981

Pharmacodynamics of Cerebrospinal Fluid Asparagine after Asparaginase (Farmacodinámica de asparagina en el líquido cefalorraquídeo después de asparaginasa). Panetta JC, Liu Y, Bottiglieri T, Arning E, Cheng C, Karol SE, Yang JJ, Zhou Y, Inaba H, Pui CH, Jeha S, Relling MV. Cancer Chemother Pharmacol. Octubre de 2021;88(4):655-664. Publicado electrónicamente el 25 de junio de 2021.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34170389/