TOTXV

Resumen de los resultados del ensayo clínico de St. Jude:

Estudio de terapia TOTAL XV para pacientes con diagnóstico reciente de leucemia linfoblástica aguda (TOTXV)

¿Por qué se realizó este estudio?

TOTXV es el 15.^o de una serie de estudios para niños con leucemia linfoblástica aguda (ALL). Los estudios Total empezaron en St. Jude en 1962. Cada estudio se ha basado en resultados de estudios Total anteriores y en nuevos descubrimientos por parte de St. Jude y otros grupos en todo el mundo.

Los estudios anteriores mostraron que la mayoría de los niños con ALL pueden tener remisiones a largo plazo (sin evidencia de la enfermedad) si reciben dosis y combinaciones óptimas de varios fármacos de quimioterapia (quimio). Algunos tratamientos en el pasado también incluyeron radiación en el cerebro.

Los principales objetivos del estudio fueron:

Ser pioneros en el uso de la respuesta a las primeras seis semanas de quimio conforme a lo determinado por la enfermedad residual mínima (MRD). La MRD mide cuánta leucemia queda en el cuerpo. Usamos esos detalles para ajustar la quimio y las dosis que vinieron luego de ese momento. De esta forma podemos conocer quiénes necesitan un tratamiento más intenso para la cura y quiénes pueden ser tratados con éxito con menos quimio para reducir los efectos secundarios agudos y a largo plazo.
Ser pioneros en el uso de quimio administrada en el líquido cefalorraquídeo y la sangre para sustituir la radiación al cerebro. Hicimos esto para prevenir y tratar la leucemia en el sistema nervioso central.
Determinar si la cantidad del fármaco metotrexato que llega a las células de leucemia está relacionada con el subtipo de leucemia del niño, su composición genética o la duración de la infusión de metotrexato.

También estudiamos los efectos secundarios del tratamiento.

¿Cuándo se realizó este estudio?

El estudio se abrió en junio de 2000 y se cerró en agosto de 2008.

¿En qué consistió el estudio?

En primer lugar, los niños recibieron metotrexato durante cuatro días para conocer si la duración de la infusión afecta la eficacia del fármaco.
A continuación se realizó terapia de inducción de remisión. Se usaron varios fármacos fuertes para eliminar las células de leucemia en la médula ósea y permitir que las células sanguíneas normales comenzaran a proliferar nuevamente. El objetivo fue tener cero evidencia de leucemia en la sangre o en la médula ósea (remisión).
Para las siguientes fases del tratamiento, los pacientes se trataron según su grupo de riesgo: riesgo bajo, riesgo estándar o riesgo alto.
Los niños en TOTXV recibieron muchos fármacos. Estos incluyeron glucocorticoides (también conocidos como esteroides) durante la inducción de remisión y la terapia de mantenimiento. Los glucocorticoides son una parte fundamental de la terapia. Hay versiones de esteroides artificiales que se producen naturalmente en el organismo. Los glucocorticoides usados en TOTXV incluyeron prednisona, dexametasona e hidrocortisona.

¿Qué aprendimos de este estudio?

Un efecto secundario de los glucocorticoides es la osteonecrosis. En esta afección el tejido óseo articular muere por falta de riego sanguíneo. Es uno de los efectos secundarios comunes del tratamiento para la ALL.

Los científicos de St. Jude querían saber si los cambios genéticos (variaciones) de algunos niños en el TOTXV eran heredados de sus familias y aumentaban el riesgo de padecer osteonecrosis. Al estudiar los conjuntos completos de ADN o genomas de los pacientes, descubrimos que:

Los pacientes de origen europeo, especialmente las niñas, presentan un mayor riesgo de padecer osteonecrosis.
Ocurre con más frecuencia en mayores de 10 años.
Suele suceder dentro de los dos primeros años de tratamiento.
Ciertas variaciones heredadas están involucradas en su desarrollo.

Los pacientes en TOTXV participaron en estudios para conocer más sobre los resultados neurocognitivos, como por ejemplo, las capacidades para:

Concentrarse
Recordar cosas
Procesar información
Aprender
Entender

Los pacientes que no recibieron radioterapia pudieron preservar parte de estas funciones. Sin embargo, el tratamiento únicamente con quimio también presenta riesgos.

Aprendimos que los sobrevivientes de la ALL tienen un mayor riesgo de tener problemas de aprendizaje y memoria. Tienen más probabilidad de tener problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, flexibilidad mental, uso del lenguaje (fluidez) y planificación. Se trata de problemas que pueden aparecer durante la terapia y continuar por mucho tiempo después. Los sobrevivientes con estos problemas tienen mayor probabilidad de tener dificultades en la escuela. Los factores de riesgo más comunes incluyen el diagnóstico a edades más tempranas y tratamientos más intensos. Los pacientes con infecciones graves, convulsiones u otros problemas durante el tratamiento también pueden presentar riesgos. Todos los sobrevivientes deben ser controlados por problemas de aprendizaje y memoria durante y después de la terapia.

El dolor también puede afectar la capacidad de los niños para aprender, prestar atención, recordar o completar tareas. Descubrimos que los pacientes con dolor nervioso o que reciben tratamiento con opiáceos tuvieron más problemas de aprendizaje y memoria al final de la terapia. Es importante controlar a los pacientes y tratar el dolor lo antes posible. También es importante encontrar formas de aliviar el dolor sin usar opiáceos, siempre que sea posible.

¿Cuáles son los próximos pasos de investigación como resultado de este estudio?

Como resultado de este estudio, los científicos ahora conocen los genes involucrados en la osteonecrosis y sus variaciones. Los científicos se encuentran estudiando el rol de estos genes en el problema. Esperan desarrollar formas de reducir la osteonecrosis en niños con estos problemas.

Los científicos estudiarán otros grupos de cáncer infantil para determinar si presentan problemas de aprendizaje y memoria debido al dolor o el tratamiento para el dolor. Los investigadores también estudiarán los efectos a largo plazo del dolor en los niños que padecen cáncer.

¿De qué forma este estudio afecta a mi hijo?

Todos los sobrevivientes de cáncer infantil deben recibir atención de seguimiento a largo plazo. A través de la Clínica Posterior a la Finalización de la Terapia en St. Jude, su hijo recibirá información y orientación sobre la atención posterior al tratamiento. Hable con su médico de St. Jude acerca de las pautas específicas que aplican a su hijo.

Para obtener más información

Hable con el médico de St. Jude de su hijo sobre las preguntas o preocupaciones que tenga a causa de este estudio.

Publicaciones generadas a partir de este estudio:

Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation (Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil sin radiación en el cráneo). Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Raimondi SC, Onciu M, Coustan-Smith E, Kun LE, Jeha S, Cheng C, Howard SC, Simmons V, Bayles A, Metzger ML, Boyett JM, Leung W, Handgretinger R, Downing JR, Evans WE, Relling MV. New England Journal of Medicine. 25 de jun. de 2009; 360(26):2730-41.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19553647

Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia (Determinantes farmacocinéticas, farmacodinámicas y farmacogenéticas de la osteonecrosis en niños con leucemia linfoblástica aguda). Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C, Neale G, Howard SC, Evans WE, Pui CH, Relling MV. Blood. 24 de feb. de 2011; 117(8):2340-7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21148812

Cognitive outcomes following contemporary treatment without cranial irradiation for childhood acute lymphoblastic leukemia (Resultados cognitivos que siguen al tratamiento contemporáneo sin irradiación craneal para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en la niñez). Conklin HM, Krull KR, Reddick WE, Pei D, Cheng C, Pui CH. J Natl Cancer Inst. 19 de sep. de 2012; 104(18):1386-95.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22927505/

Genetics of glucocorticoid-associated osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia (Genética de la osteonecrosis asociada con glucocorticoides en niños con leucemia linfoblástica aguda). Karol SE, Yang W, Van Driest SL, Chang TY, Kaste S, Bowton E, Basford M, Bastarache L, Roden DM, Denny JC, Larsen E, Winick N, Carroll WL, Cheng C, Pei D, Fernandez CA, Liu C, Smith C, Loh ML, Raetz EA, Hunger SP, Scheet P, Jeha S, Pui CH, Evans WE, Devidas M, Mattano LA Jr, Relling MV. Blood. 8 de oct. de 2015; 126(15):1770-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26265699

Longitudinal assessment of neurocognitive outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated on a contemporary chemotherapy protocol (Evaluación longitudinal de resultados neurocognitivos en sobrevivientes de la leucemia linfoblástica aguda en la niñez tratada con un protocolo de quimioterapia contemporáneo). Jacola LM, Krull KR, Pui C-H, Pei D, Cheng C, Reddick WE, Conklin HM. J Clin Oncol. Abril de 2016; 34: 1239-47.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26858334/

Neurocognitive outcomes among children who experienced seizures during treatment for acute lymphoblastic leukemia (Resultados neurocognitivos entre niños que experimentaron convulsiones durante el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda). Nassar SL, Conklin HM, Zhou Y, Ashford JM, Reddick WE, Glass JO, Laningham FH, Jeha S, Cheng C, Pui CH. Pediatr Blood Cancer. Agosto de 2017; 64(8)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130818/

Longitudinal trajectories of neurocognitive functioning in childhood acute lymphoblastic leukemia (Trayectorias longitudinales del funcionamiento neurocognitivo en la leucemia linfoblástica aguda en la niñez). Partanen M, Phipps S, Russell K, Anghelescu DL, Wolf J, Conklin HM, Krull KR, Inaba H, Pui CH, Jacola LM. J Pediatr Psychol. 19 de febrero de 2021; 46(2):168-178.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33011782/

Neuropathic pain and neurocognitive functioning in children treated for acute lymphoblastic leukemia (Dolor neuropático y funcionamiento neurocognitivo en niños que reciben tratamiento por leucemia linfoblástica aguda). Partanen M, Alberts NM, Conklin HM, Krull KR, Pui CH, Anghelescu DA, Jacola LM. Pain. 1 de junio de 2022;163(6):1070-1077. Publicado electrónicamente el 25 de septiembre de 2021.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813516/