Resumen de los resultados del ensayo clínico de St. Jude
Estudio de fase I/II para evaluar SJCAR19 (linfocitos T autólogos modificados con CAR específico para CD19) en pacientes pediátricos y adultos jóvenes ≤ 21 años de edad con leucemia linfoblástica aguda CD19+ recidivante o resistente al tratamiento
¿Por qué se realizó este estudio?
La leucemia linfoblástica aguda (ALL) es un tipo de cáncer de la sangre y la médula ósea. En algunos pacientes, el cáncer puede reaparecer después del tratamiento o pueden no responder bien al tratamiento. Esto se conoce como ALL recidivante o resistente al tratamiento.
SJCAR19 es un estudio de investigación que examina la eficacia de un tipo de inmunoterapia para tratar la ALL recidivante o resistente al tratamiento en pacientes menores de 21 años de edad. La terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR) usa las células inmunitarias del paciente (linfocitos T) para combatir el cáncer. El equipo de atención médica obtiene los linfocitos T directamente de los pacientes. Científicos en el laboratorio realizan pequeños cambios en los linfocitos T para que reconozcan un marcador proteico (CD19) ubicado en la superficie de las células cancerosas de la ALL. Las células modificadas SJCAR19 reconocen a las células cancerosas y pueden ayudar a eliminarlas más eficazmente.
Los principales objetivos del estudio fueron:
- Determinar la dosis más alta y más segura de SJCAR19 para niños y adultos jóvenes.
- Determinar cuánto tiempo permanecen las células SJCAR19 en el organismo.
- Identificar los efectos secundarios del uso de SJCAR19.
- Determinar la eficacia de SJCAR19 para el tratamiento del cáncer.
¿Cuándo se realizó este estudio?
El estudio se abrió en julio de 2018 y permanece abierto.
¿En qué consistió el estudio?
El estudio tiene 3 partes:
- Recolección: Los científicos recolectan la porción de la sangre de los pacientes que contiene los linfocitos T por aféresis.La aféresis es un procedimiento similar a lo que sucede en una donación de sangre.
- Elaboración: En el laboratorio, los investigadores modifican los linfocitos T del paciente para ayudarlos a reconocer y eliminar mejor el cáncer. Estas células modificadas se conocen como SJCAR19.
- Tratamiento: Los investigadores administran quimioterapia (quimio) a los pacientes para ayudar a preparar su sistema inmunitario para la infusión. La quimio ayuda a las células SJCAR19 a desarrollarse y trabajar mejor. Después de la quimio, los investigadores administran a los pacientes la infusión que elaboraron con células SJCAR19.
- En la primera parte del estudio de dosis (conocido como fase 1), el primer grupo de pacientes recibe la dosis más baja de células SJCAR19. Si la dosis es segura, los investigadores aumentan gradualmente la dosis para cada nuevo grupo de pacientes. El proceso continúa hasta encontrar la dosis segura más alta.
- Después de la fase 1 del estudio, todos los pacientes posteriores reciben la dosis segura más alta en la fase 2.
Los investigadores realizan el seguimiento de los pacientes antes, durante y después del tratamiento para entender mejor la eficacia del tratamiento y los posibles efectos secundarios. Los científicos realizan pruebas para determinar cuánto tiempo permanecen las células SJCAR19 en el organismo de los pacientes y para controlar efectos secundarios. También consultan a los pacientes sobre aspectos de calidad de vida. El tratamiento y el seguimiento duran aproximadamente 1 año. Posteriormente, los científicos realizan un seguimiento de los pacientes durante 15 años para determinar si padecen efectos secundarios a largo plazo.
¿Qué aprendimos de este estudio?
Los científicos estudiaron 12 pacientes en la fase 1 del ensayo. Determinaron que:
- Los pacientes toleraron bien el tratamiento, con efectos secundarios esperables. Hubo 6 pacientes que presentaron síndrome de liberación de citocinas y 3 que presentaron neurotoxicidad.
- De los 12 pacientes tratados en el estudio, después del tratamiento 9 no tenían enfermedad en la médula ósea. El tratamiento funcionó bien.
- Los pacientes con enfermedad más avanzada antes del tratamiento con SJCAR19 presentaron más efectos secundarios. Además, estos pacientes tuvieron una respuesta menor al tratamiento.
- Los científicos estudiaron el desarrollo de las células SJCAR19 en el organismo de los pacientes después de la infusión de linfocitos T (tratamiento). Los científicos determinaron que ciertos subtipos de células T se desarrollan más que otros (conocidas como células CD8+).
- Después del tratamiento con SJCAR19, algunos pacientes recibieron un trasplantes de médula ósea. LosEstos pacientes respondieron bien al trasplantea los trasplantes.
- Los estudios de laboratorio mostraron que un tipo de linfocitos T con CAR, llamados CD19-CARCD7-, detuvieron el crecimiento del tumor con mayor eficacia que los linfocitos con CAR para CD19 similares. Luego, los científicos estudiaron los detalles genéticos de las células SJCAR19 que se elaboraron para los pacientes que participan en este estudio. Descubrieron que un subgrupo de linfocitos T (CD19-CARCD7lo) permanecieron en el cuerpo de los pacientes después de la infusión. Los pacientes que respondieron mejor al tratamiento tendieron a tener mayor cantidad de estas células.
- Los científicos compararon las características genéticas de las células SJCAR19 antes y después de la infusión a los pacientes. Descubrieron un tipo de célula (TIGIT+, CD62Llo, CD27-) que fue más eficaz para eliminar las células cancerosas. Este tipo de células pudo eliminar a las células de la leucemia por más tiempo que otros tipos de células.
- Con el tiempo, las células SJCAR19 pierden su habilidad para destruir el cáncer (fenómeno conocido como agotamiento). Los científicos estudiaron cómo se produce este agotamiento y descubrieron que intervenía un proceso conocido como metilación del ADN.
¿Cuáles son los próximos pasos de investigación como resultado de este estudio?
Los científicos seguirán tratando pacientes en la fase 2 del estudio para entender mejor cómo funciona el tratamiento e identificar efectos secundarios. Los investigadores necesitan generar estrategias para mejorar el funcionamiento de los linfocitos T con CAR para CD19, lo que incluye encontrar formas de hacer que duren más tiempo en el cuerpo del paciente. Un subgrupo de linfocitos T, CARCD7-, pueden tener mayor actividad antitumoral. Estas células demuestran ser prometedoras para los tratamientos de terapia celular futuros.
Los métodos utilizados por los científicos en estos estudios ayudaron a identificar las células que destruyen bien el cáncer. Esta información puede ayudar a los científicos a hacer productos de linfocitos T con CAR más eficaces. Entender por qué los linfocitos T con CAR pierden su habilidad de destruir (agotamiento) puede servir como indicio de cómo evitar este proceso. Esta información ayudará a los científicos a mejorar los productos de linfocitos T con CAR.
¿De qué forma este estudio afecta a mi hijo?
Todos los sobrevivientes de cáncer infantil deben recibir atención de seguimiento a largo plazo. Hable con su médico de St. Jude acerca de las pautas específicas que aplican a su hijo.
Para obtener más información
Hable con el médico de St. Jude de su hijo sobre las preguntas o preocupaciones que usted tenga a causa de este estudio.
Publicaciones generadas a partir de este estudio:
Preferential expansion of CD8+ CD19-CAR T cells postinfusion and the role of disease burden on outcome in pediatric B-ALL (Proliferación preferencial de linfocitos T con CAR para CD19 con CD8+ después de la infusión y rol de la carga de la enfermedad en el resultado de la ALL de linfocitos B). Talleur A, Qudiemat A, Métais JY, Langfitt D, Mamcarz E, Crawford JC, Huang S, Cheng C, Hurley C, Madden R, Sharma A, Suliman AY, Srinivasan A, Velasquez MP, Obeng EA, Willis CM, Akel S, Karol SE, Inaba H, Bragg A, Zheng W, Zhou S, Schell S, Tuggle-Brown M, Cullins D, Patil SL, Li Y, Thomas PG, Zebley C, Youngblood BA, Pui CH, Lockey T, Geiger TL, Meagher MM, Triplett BM, Gottschalk S. Blood Adv. 21 de abril de 2022
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35446934/
Engineering naturally occurring CD7- T cells for the immunotherapy of hematological malignancies (Modificación de CD7- linfocitos T que se producen de forma natural para la inmunoterapia de enfermedades hematológicas malignas). Freiwan A, Zoine JT, Crawford JC, Vaidya A, Schattgen SA, Myers JA, Patil SL, Khanlari M, Inaba H, Klco JM, Mullighan CG, Krenciute G, Chockley PJ, Naik S, Langfitt DM, Mamonkin M, Obeng EA, Thomas PG, Gottschalk S, Velasquez MP. Blood. 22 de diciembre de 2022 ;140(25):2684-2696.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35914226/
Common trajectories of highly effective CD19-specific CAR T cells identified by endogenous T-cell receptor lineages (Trayectorias comunes de linfocitos T con CAR específicos para el CD19 altamente eficaces identificados por linajes de linfocitos T con receptores endógenos). Wilson TL, Kim H, Chou CH, Langfitt D, Mettelman RC, Minervina AA, Allen EK, Métais JY, Pogorelyy MV, Riberdy JM, Velasquez MP, Kottapalli P, Trivedi S, Olsen SR, Lockey T, Willis C, Meagher MM, Triplett BM, Talleur AC, Gottschalk S, Crawford JC, Thomas PG. Cancer Discov. 2 de septiembre de 2022;12(9):2098-2119.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35792801/
CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia (Los linfocitos T con CAR para CD19 se someten a una programación de la metilación del ADN asociada al agotamiento en los pacientes que tienen leucemia linfoblástica aguda). Zebley CC, Brown C, Mi T, Fan Y, Alli S, Boi S, Galletti G, Lugli E, Langfitt D, Metais JY, Lockey T, Meagher M, Triplett B, Talleur AC, Gottschalk S, Youngblood B. Cell Rep. 30 de noviembre de 2021;37(9):110079.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34852226/
Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity (La eliminación de DNMT3A en los linfocitos T con CAR previene el agotamiento y estimula la actividad antitumoral). Prinzing B, Zebley CC, Petersen CT, Fan Y, Anido AA, Yi Z, Nguyen P, Houke H, Bell M, Haydar D, Brown C, Boi SK, Alli S, Crawford JC, Riberdy JM, Park JJ, Zhou S, Velasquez MP, DeRenzo C, Lazzarotto CR, Tsai SQ, Vogel P, Pruett-Miller SM, Langfitt DM, Gottschalk S, Youngblood B, Krenciute G Sci Transl Med. 17 de noviembre de 2021;13(620):eabh0272. Epub. 17 de noviembre de 2021
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34788079/