Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., vicepresidente de Inmunología de St. Jude (centro); y Bhesh Raj Sharma, PhD (izquierda), y Rajendra Karki, PhD (derecha), ambos del laboratorio de Kanneganti, contribuyeron a la investigación que ayuda a aumentar la comprensión de las vías y el mecanismo que impulsa la inflamación de COVID-19 para que los investigadores puedan desarrollar estrategias de tratamiento efectivas.
La pandemia de COVID-19 continúa causando enfermedades y muertes significativas, mientras que las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas. Los científicos del St. Jude Children's Research Hospital han descubierto una estrategia potencial para prevenir la inflamación, el daño pulmonar y la insuficiencia en órganos que pueden poner en riesgo la vida de pacientes con COVID-19. La investigación se publicó en línea en la revista Cell.
Los científicos identificaron los fármacos tras descubrir que la respuesta inmunitaria hiperinflamatoria asociada al COVID-19 provoca daño en los tejidos e insuficiencia multiorgánica en ratones, al desencadenar vías de muerte celular inflamatoria. Los investigadores detallaron cómo funcionaba la vía de señalización de la muerte celular inflamatoria, lo que llevó a posibles terapias para interrumpir el proceso.
"Comprender las vías y el mecanismo que impulsan esta inflamación es fundamental para desarrollar estrategias de tratamiento eficaces", dijo el autor correspondiente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., vicepresidente del Departamento de Inmunología de St. Jude. "Esta investigación proporciona esa comprensión. También identificamos las citocinas específicas que activan las vías de muerte celular inflamatoria y tienen un potencial considerable para el tratamiento del COVID-19 y otras enfermedades altamente mortales, incluida la sepsis".
COVID-19, citocinas y muerte celular inflamatoria
El virus SARS-CoV-2 es la causa del COVID-19. La infección ha matado a más de 1.2 millones de personas en menos de un año y ha enfermado a millones más.
La infección se caracteriza por el aumento de los niveles de múltiples citocinas en la sangre. Estas pequeñas proteínas son secretadas principalmente por los inmunocitos para asegurar una rápida respuesta y restringir el virus. Algunas citocinas también desencadenan la inflamación.
La frase “tormenta de citocinas” se ha utilizado para describir los niveles drásticamente elevados de citocinas en la sangre y otros cambios inmunitarios que también se han observado en el COVID-19, la sepsis y los trastornos inflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH). Pero las vías específicas que inician la tormenta de citocinas y la subsiguiente inflamación, daño pulmonar e insuficiencia en órganos en el COVID-19 y los otros trastornos no estaban claros. También faltaban los mecanismos celulares y moleculares que definen exhaustivamente la tormenta de citocinas.
El equipo de Kanneganti se centró en un conjunto selecto de las citocinas más elevadas en los pacientes con COVID-19. Los científicos demostraron que ninguna citocina indujo la muerte celular en los inmunocitos innatos.
Los investigadores de St. Jude intentaron entonces 28 combinaciones de citocinas y encontraron solo un dúo que, trabajando juntos, indujeron una forma de muerte celular inflamatoria previamente descrita por Kanneganti como PANoptosis. Las citocinas son el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y el interferón (IFN)-gamma. La PANoptosis es un tipo único de muerte celular que se caracteriza por la coordinación de tres vías de muerte celular diferentes: piroptosis, apoptosis y necroptosis. La PANoptosis alimenta la inflamación a través de la muerte celular, que resulta en la liberación de más citocinas y moléculas inflamatorias.
Los investigadores demostraron que bloquear las vías de muerte celular individual era ineficaz para detener la muerte celular causada por el TNF-alfa y el IFN-gamma. Una mirada más cercana a las proteínas que componen las vías identificó varias, incluidas la caspasa-8 y STAT1, que eran esenciales para la PANoptosis en respuesta a estas citocinas. La eliminación de esas proteínas bloqueó la PANoptosis en los inmunocitos innatos llamados macrófagos.
Potencial de reutilización de los bloqueadores TNF-alfa e IFN-gamma para tratar el COVID-19
Debido a que el TNF-alfa y el IFN-gamma se producen durante el COVID-19 y causan la muerte de las células inflamatorias, los investigadores se preguntaron si estas citocinas eran responsables de las manifestaciones clínicas y los efectos mortales de la enfermedad. Descubrieron que la combinación de TNF-alfa e IFN-gamma desencadenaba daños en los tejidos e inflamación que reflejaban los síntomas del COVID-19 junto con una muerte rápida.
Los anticuerpos neutralizantes contra el TNF-alfa y el IFN-gamma se utilizan actualmente para tratar enfermedades inflamatorias en la clínica. Los investigadores descubrieron que el tratamiento con estos anticuerpos protegía a los ratones de la muerte asociada a la infección por SARS-CoV-2, la sepsis, la HLH y el shock por citocinas.
"Los hallazgos vinculan la muerte celular inflamatoria inducida por el TNF-alfa y el IFN-gamma con el COVID-19", dijo Kanneganti. "Los resultados también sugieren que las terapias que se dirigen a esta combinación de citocinas son candidatas a ensayos clínicos rápidos para el tratamiento no solo de COVID-19, sino también de varios otros trastornos muchas veces fatales, asociados a la tormenta de citocinas".
Añadió el primer coautor Rajendra Karki, Ph.D., un científico del laboratorio Kanneganti: "Estábamos entusiasmados por conectar estos puntos para entender cómo el TNF-alfa y el IFN-gamma desencadenan la PANoptosis". El primer coautor Bhesh Raj Sharma, Ph.D., un científico del laboratorio Kanneganti, añadió: "De hecho, entender cómo la PANoptosis contribuye a la enfermedad y a la mortalidad es fundamental para identificar las terapias".
Redefinir la tormenta de citocinas
Basándose en esta investigación fundamental, Kanneganti y sus colegas han propuesto una definición de tormenta de citocinas que pone la muerte de las células inflamatorias mediada por citocinas a través de la PANoptosis en el centro del proceso. Los investigadores señalaron que la PANoptosis resulta en la liberación de más citocinas y moléculas inflamatorias, lo que intensifica la inflamación sistémica.
"Hemos resuelto una parte importante del misterio de la tormenta de citocinas al caracterizar los factores críticos responsables de iniciar este proceso y, por lo tanto, identificar una terapia de combinación única que utiliza los fármacos existentes que pueden ser aplicados en la clínica para salvar vidas", dijo Kanneganti.
Los otros autores son Shraddha Tuladhar, Parimal Samir, Min Zheng, Balamurugan Sundaram, Balaji Banoth, R. K. Subbarao Malireddi, Patrick Schreiner, Geoffrey Neale, Peter Vogel y Richard Webby, de St. Jude; e Evan Peter Williams, Lillian Zalduondo y Colleen Beth Jonsson, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee.
La investigación fue apoyada en parte por subvenciones (AI101935, AI124346, AR056296, CA253095) de los Institutos Nacionales de Salud; y la ALSAC, la organización de concienciación y recaudación de fondos de St. Jude.
St. Jude Children's Research Hospital
St. Jude Children’s Research Hospital está liderando la manera en la que el mundo comprende, trata y cura el cáncer infantil y otras enfermedades que ponen en peligro la vida. Es el único Centro Integral para el Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) exclusivamente dedicado a los niños. Los tratamientos desarrollados en St. Jude han ayudado a subir el índice de supervivencia general del cáncer infantil del 20 % a un 80 % desde que se inauguró el hospital hace más de 50 años. St. Jude comparte libremente los avances que logra, y cada niño salvado en St. Jude significa que los médicos y científicos de todo el mundo pueden usar ese conocimiento para salvar a miles de niños más. Las familias nunca reciben una factura de St. Jude por tratamiento, traslados, alojamiento ni alimentos, porque de lo único que debe preocuparse una familia es de ayudar a su hijo a vivir. Para obtener más información, visite stjude.org o siga a St. Jude en las redes sociales en @stjuderesearch.