La genoterapia desarrollada en el St. Jude Children’s Research Hospital logró curar a bebés nacidos con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (IDCG-X1). Los niños están produciendo células inmunitarias (inmunocitos) funcionales, incluidos linfocitos T, linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales (células NK) por primera vez. Los resultados aparecen en la edición del 18 de abril del New England Journal of Medicine.
“Estos pacientes ahora tienen alrededor de 3 años de edad, están respondiendo a las vacunas y tienen sistemas inmunitarios aptos para elaborar todas las células inmunitarias que necesitan para protegerse de las infecciones a medida que exploran el mundo y llevan vidas normales. Es algo nunca antes visto en pacientes con IDCG-X1”, dijo la Dra. Ewelina Mamcarz, la correspondiente autora principal, integrante del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude.
Los pacientes recibieron tratamiento en St. Jude y en el Benioff Children’s Hospital San Francisco de la UCSF; la genoterapia se produjo en Children’s GMP, LLC, un establecimiento con Prácticas correctas de fabricación que se encuentra en el campus de St. Jude. Los niños se inscribieron en un ensayo clínico en curso, de bebés recién diagnosticados con ICDG-X1, el tipo de ICDG más común, que es un trastorno genético poco común y potencialmente mortal, a veces denominado “enfermedad del niño de la burbuja”. El nombre hace referencia a las medidas que se toman para proteger a los pacientes que nacen con poca o ninguna protección inmunitaria. Sin tratamiento, los pacientes suelen morir en los primeros años de vida.
Diez bebés recibieron el tratamiento experimental. Dicho tratamiento se desarrolló en la investigación dirigida por el fallecido Dr. Brian Sorrentino, del Departamento de Hematología de St. Jude. Él fue el autor original, y falleció después de que el manuscrito fuera enviado para su publicación.
La UCSF desempeñó un rol fundamental en el protocolo de St. Jude al incluir la dosificación selectiva de busulfán, un agente quimioterapéutico que se usa habitualmente en trasplantes de médula ósea para crear espacio en la médula donde puedan crecer las células madre del donante. “Descubrimos que al agregar dosis muy bajas de busulfán, basándonos en un modelo desarrollado en la UCSF, aumentaba la incorporación del injerto de células madre con corrección genética en la médula ósea, sin causar los efectos secundarios asociados con las dosis estándares”, comentó el Dr. Mort Cowan, coautor, profesor de pediatría de la UCSF e investigador principal del ensayo en dicha universidad, donde cuatro de los bebés recibieron tratamiento.
Enfermedad del niño de la burbuja
La causa de la ICDG es una mutación en el gen de la cadena gamma del receptor de interleucina 2 (IL2RG) que produce una proteína fundamental para el funcionamiento inmunitario normal.
En la actualidad, el mejor tratamiento para la ICDG-X1 es el trasplante de médula ósea de un hermano donante con compatibilidad tisular. Pero más del 80 % de los pacientes con ICDG-X1 carece de un donante con tales condiciones. Dependen de células madre de la sangre de otros donantes. Este proceso tiene menos probabilidades de curar la ICDG-X1 y más probabilidades de provocar graves efectos secundarios relacionados con el tratamiento.
La genoterapia involucró una extracción de médula ósea del paciente, luego la utilización de un virus como vector para introducir una copia correcta del gen IL2RG en el genoma (ADN) de las células madre del paciente. Posteriormente se congelaron las células y se las sometió a un análisis de calidad. Antes de volver a infundir las células madre de la sangre con corrección genética a los pacientes, los bebés recibieron busulfán en dosis bajas durante dos días, habiéndose determinado las dosis en forma individual según la capacidad específica de cada paciente para procesar el fármaco.
Resultados de la genoterapia
La mayoría de los pacientes recibieron el alta hospitalaria después de un mes de internación.
Dentro de los tres meses posteriores al tratamiento, se observó la presencia de células inmunitarias con corrección genética en la sangre de todos los pacientes menos uno, a quien fue necesario someterlo a una segunda instancia de genoterapia. Entre las células inmunitarias había linfocitos T y células NK, que ayudan a combatir infecciones. También se observó la presencia de linfocitos B productores de anticuerpos, siendo esta la primera vez que ocurrió el hecho en bebés con ICDG-X1 tratados con genoterapia.
Los pacientes con infecciones anteriores a la genoterapia se recuperaron. Todos ellos están desarrollándose y creciendo con normalidad. Ninguno ha sufrido una infección potencialmente mortal desde que recibieron la genoterapia; lo que indica la eficacia del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló leucemia, un efecto secundario de las genoterapias anteriores para la ICDG-X1.
“Si bien es necesario un seguimiento más prolongado para evaluar cualquier efecto tardío del tratamiento, estos resultados sugieren que la mayoría de los pacientes tratados con esta genoterapia desarrollarán una respuesta inmunitaria duradera y completa, sin efectos secundarios”, dijo el Dr. Cowan.
Reimaginación de la genoterapia
La genoterapia de St. Jude se inspiró en el virus de inmunodeficiencia humana, un lentivirus que puede infectar células que no se están dividiendo. Los investigadores reestructuraron el lentivirus para insertar una copia normal del IL2RG en las células madre de la sangre del paciente y luego desactivarse automáticamente.
Además de la adición de la dosis selectiva de busulfán, la genoterapia de St. Jude se diferencia de los esfuerzos anteriores de sustitución genética en varios aspectos claves:
- El vector incluye aislantes para bloquear la activación de genes adyacentes al sitio donde se introduce el IL2RG en el ADN de los pacientes. El objetivo es evitar que la genoterapia provoque involuntariamente una leucemia al activar un oncogén en las células madre de la sangre del paciente.
- La producción de vectores y el tratamiento de genoterapia mediante el uso de una estirpe celular de producción estable y de crioconservación. Ambos son pasos importantes para ampliar el acceso al tratamiento y comercializar la producción.
“Este estudio marca la primera vez en que se usó un vector lentiviral y busulfán de dosis bajas selectivas como tratamiento principal para bebés recién diagnosticados con IDCG-X1”, dijo la Dra. Mamcarz.
“Esperamos que esta terapia, que incluye varias características nuevas, sirva de modelo para el desarrollo de genoterapias que traten otros tipos de trastornos hematológicos devastadores”, dijo el Dr. Stephen Gottschalk, coautor y presidente del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. El Dr. Gottschalk y la Dra. Mamcarz son los investigadores principales del ensayo.
Los demás autores son Sheng Zhou, Timothy Lockey, Hossam Abdelsamed, Shane Cross, Guolian Kang, Zhijun Ma, Jose Condori, Jola Dowdy, Brandon Triplett, Chen Li, Gabriela Maron, Xing Tang, William Janssen, Byoung Ryu, Mitchell Weiss, Benjamin Youngblood y Michael Meagher, todos de St. Jude; Juan Carlos Aldave Becerra del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Perú; Joseph Church, Children’s Hospital Los Angeles; Elif Dokmeci, University of New Mexico; James Love, University of Oklahoma Health Sciences Center, Tulsa; Ana Carolina da Matta Ain, Universidad de Taubaté, Brasil; Hedi van der Watt, Copperfield Childcare, Claremont, Sudáfrica; Suk See De Ravin y Harry Malech, ambos del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) y Janel Long-Boyle y Jennifer Puck de la UCSF.
La investigación obtuvo parte de su financiación del Instituto de Medicina Regenerativa de California (California Institute of Regenerative Medicine [CLIN2-09504]), de subsidios (HL053749, AI00988, AI082973, CA21765) de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health), de la Assisi Foundation de Memphis y de ALSAC, la organización de recaudación de fondos y concientización de St. Jude.
St. Jude Children’s Research Hospital
St. Jude Children’s Research Hospital está liderando la manera en la que el mundo comprende, trata y cura el cáncer infantil y otras enfermedades potencialmente mortales. Es el único Centro Integral para el Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) exclusivamente dedicado a los niños. Los tratamientos desarrollados en St. Jude han ayudado a subir el índice de supervivencia general del cáncer infantil desde un 20 a un 80 por ciento desde que se inauguró el hospital hace más de 50 años. St. Jude comparte libremente los avances que logra, y cada niño salvado en St. Jude significa que los médicos y científicos de todo el mundo pueden usar ese conocimiento para salvar a miles de niños más. Las familias nunca reciben una factura de St. Jude por tratamiento, traslados, alojamiento ni alimentos, porque de lo único que debe preocuparse una familia es de ayudar a su hijo a vivir. Para conocer más, visite stjude.org o siga a St. Jude en las redes sociales: @stjuderesearch.