Registro Internacional de Tumores Adrenocorticales Pediátricos

Antecedentes

Los tumores Adrenocorticales (ACT) o de la corteza suprarrenal son muy raros en niños y adolescentes1.  De todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados cada año en los Estados Unidos y Europa en pacientes menores de 20 años, solo cerca del 0.2% son ACT.2,3 La incidencia internacional de los ACT no está bien definida pero parece diferir geográficamente, se observa una alta incidencia en el sur de Brasil.4-8

Debido a la rareza de los ACT infantiles, se sabe poco de su historia natural. Algunos casos de ACT están asociados a mutaciones genéticas hereditarias, mientras que otros no.9 Los estudios en St. Jude y en otros lugares10-12 han revelado que la mayoría de los niños con ACT, particularmente aquellos menores de 4 años, son portadores de mutaciones hereditarias en el gen P53, mientras que estas mutaciones son menos frecuentes en niños de más edad y adolescentes con ACT y muy raros en adultos con ACT.

Algunas familias portadoras de mutaciones del P53 no tienen una incidencia anormal de cáncer.13-15 Otras familias, que portan otros tipos de mutaciones del P53, pueden tener una historia dominante de cáncer familiar (síndrome de Li-Fraumeni).16

Se conocen algunos de los factores predictores de éxito del tratamiento.17-19 El indicador pronóstico más importante, identificado en una gran serie de pacientes20, fue la resección completa del tumor. La resección tumoral incompleta fue asociada a pésimos resultados. El tamaño tumoral fue el indicador pronóstico de curación más fuerte entre los niños con tumores completamente resecados; La tasa de curación de los niños con tumores grandes (≥200 cm3) fue cerca de la mitad de la de los niños con tumors más pequeños.

El Grupo de Oncología Pediátrica (Children´s Oncology Group o COG por sus siglas en Inglés) está llevando a cabo actualmente un estudio en el cual se trata uniformemente a los niños con ACT, y  el consorcio Inglés de tumores pediátricos raros ha provisto las guías de tratamiento. Estos esfuerzos deberían ayudar a clarificar los enfoques terapéuticos óptimos 21 y a examinar los efectos de las diferentes mutaciones hereditarias del P53 y los cambios genéticos hallados entre estos tumores.22-24

El Registro Internacional de Tumores Adrenocorticales Pediátricos (IPACTR) es un registro de tumores que recolecta información acerca de este raro tumor alrededor del mundo. Los datos del registro pueden ser analizados para obtener una visión general de la enfermedad y su tratamiento, resultados, y factores de riesgo y a diseñar futuros estudios para obtener más información. Esto también puede ayudar a los médicos de cáncer pediátrico a lograr un acuerdo acerca del mejor enfoque terapéutico. Se espera que los datos de los estudios combinados del COG y el IPACTR provean una visión significativa de la biología de los ACT. Finalmente, debido a que la mayor parte de los ACT secretan hormonas, los datos del registro ayudarán a descubrir los efectos a largo plazo de estas hormonas sobre el crecimiento y desarrollo de los niños.

Además de la obtención de información, nosotros planeamos almacenar muestras tumorales congeladas para estudios moleculares. Las muestras de tumor serán obtenidas, mantenidas y manejadas de acuerdo a los procedimientos establecidos y las guías específicas de cada país. Las muestras serán codificadas y solo los médicos de referencia, los investigadores del IPACTR y los coordinadores del estudio sabrán los nombres de los pacientes.

Cambios Genéticos de Herencia Constitucional en ACT Pediátricos

Debido a la fuerte asociación entre los ACT pediátricos y las mutaciones hereditarias del P53, es posible que los niños con ACT y uno de sus padres sean portadores de una mutación P53. La mayoría de los portadores tienen un riesgo aumentado para varios tipos de cáncer, dependiendo del tipo específico de mutación del P53. Se puede revelar si un individuo porta una mutación P53con un análisis de sangre  (secuenciación P53). Los que se sometan a esta  prueba deberían reunirse con un profesional médico con entrenamiento en consejo genético que pueda explicar las implicancias de los resultados de la prueba.

Debido a la incidencia aumentada de diversos tipos de cáncer en portadores de mutaciones P53, es posible que algunos de los familiares de los pacientes desarrollen cáncer; sería útil agregar esta información al IPACTR. Estos familiares pueden ser contactados para preguntarles si estarían de acuerdo en contribuir a la investigación proveyendo una muestra de sangre y/o tejido tumoral. A los investigadores del IPACTR les gustaría obtener muestras tumorales para determinar si estos tumores llevan una mutación P53.

Direcciones y Objetivos del IPACTR

El objetivo principal del IPACTR es recolectar información demográfica y médica acerca de niños y adolescentes con tumores adrenocorticales – incluyendo una detallada historia familiar de cáncer – para aprender más acerca de los aspectos clínicos y epidemiológicos, el tratamiento, y los resultados de los pacientes con esta rara enfermedad en todo el mundo. También nos gustaría almacenar tejido de tumores adrenocorticales (banco tumoral) para estudios moleculares para aclarar el rol del gen P53 y otras vías genéticas en estos tumores.

Elegibilidad para Participar en el IPACTR

Los pacientes participantes deben ser ≤21 años de edad al momento del diagnóstico de ACT. Sus padres y familiares que desarrollen un cáncer deben ser registrados a cualquier edad. Los participantes no necesitan venir al St. Jude Children´s Research Hospital; todos los acuerdos se harán por correo o teléfono.

Confidencialidad

Se utilizarán números del estudio en lugar de los nombres o los números de historia clínica, con la excepción de los pacientes de St. Jude. Ningún nombre de los participantes será registrado en los formularios de recolección de datos. Las listas que contienen el número del estudio y el número de historia clínica será mantenida en un archivo cerrado y será destruida luego de que todos los datos sean analizados.

Referencias

1. Bernstein L, Gurney JG. Carcinomas and other malignant epithelial neoplasms. In: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al, eds. Cancer and survival among children and adolescents: United States SEER program 1975-1995. Bethesda, MD: 1999:139-147.
2. Gatta G, Capocaccia R, Stiller C, et al. Childhood cancer survival trends in Europe: a EUROCARE Working Group study. J Clin Oncol. 2005;23:3742-3751.
3. Lack EE, Mulvihill JJ, Travis WD, Kozakewich HP. Adrenal cortical neoplasms in the pediatric and adolescent age group. Clinicopathologic study of 30 cases with emphasis on epidemiological and prognostic factors. Pathol Annu. 1992;27 Pt 1:1-53.
4. Stiller CA. International variations in the incidence of childhood carcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1994;3:305-310.
5. Birch JM, Marsden HB, Swindell R. Incidence of malignant disease in childhood: a 24-year review of the Manchester Children's Tumour Registry data. Br J Cancer. 1980;42:215-223.
6. Mosso ML, Colombo R, Giordano L, et al. Childhood cancer registry of the Province of Torino, Italy. Survival, incidence, and mortality over 20 years. Cancer. 1992;69:1300-1306.
7. Marigo C, Muller H, Davies JN. Survey of cancer in children admitted to a Brazilian charity hospital. J Natl Cancer Inst. 1969;43:1231-1240.
8. Drut R, Hernandez A, Pollono D. Incidence of childhood cancer in La Plata, Argentina, 1977-1987. Int J Cancer. 1990;45:1045-1047.
9. Ribeiro RC, Figueiredo B. Childhood adrenocortical tumours. Eur J Cancer. 2004;40:1117-1126.
10. Varley JM, McGown G, Thorncroft M, et al. Are there low-penetrance TP53 Alleles? Evidence from childhood adrenocortical tumors. Am J Hum Genet. 1999;65:995-1006.
11. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B, et al. An inherited p53 mutation that contributes in a tissue-specific manner to pediatric adrenal cortical carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:9330-9335.
12. DiGiammarino EL, Lee AS, Cadwell C et al. A novel mechanism of tumorigenesis involving pH-dependent destabilization of a mutant p53 tetramer. Nat Struct Biol. 2002;9:12-16.
13. Figueiredo BC, Sandrini R, Zambetti GP, et al. Penetrance of adrenocortical tumours associated with the germline TP53 R337H mutation. J Med Genet. 2006;43:91-96.
14. West AN, Ribeiro RC, Jenkins J, et al. Identification of a novel germ line variant hotspot mutant p53-R175L in pediatric adrenal cortical carcinoma. Cancer Res. 2006;66:5056-5062.
15. Ribeiro RC, Rodriguez-Galindo C, Figueiredo BC, et al. Germline TP53 R337H mutation is not sufficient to establish Li-Fraumeni or Li-Fraumeni-like syndrome. Cancer Lett. 2006;247:353-355;.
16. Malkin D, Li FP, Strong LC, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990;250:1233-1238.
17. Bugg MF, Ribeiro RC, Roberson PK, et al. Correlation of pathologic features with clinical outcome in pediatric adrenocortical neoplasia. A study of a Brazilian population. Brazilian Group for Treatment of Childhood Adrenocortical Tumors. Am J Clin Pathol. 1994;101:625-629.
18. Ribeiro RC, Michalkiewicz EL. Adrenocortical Tumors in Children. In: Raghavan D, Brecher M, Johnson D, Meropol N, Moots P TJ, eds. Textbook of Uncommon Cancer. West Sussex, England: John Wiley & Sons, Ltd.; 1999:611-620.
19. Ribeiro RC, Sandrini Neto RS, Schell MJ, et al. Adrenocortical carcinoma in children: a study of 40 cases. J Clin Oncol. 1990;8:67-74.
20. Michalkiewicz E, Sandrini R, Figueiredo B, et al. Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry. J Clin Oncol. 2004;22:838-845.
21. A Multi-Disciplinary Consensus Statement of Best Practice from a Working Group Convened Under the Auspices of the BSPED and UKCCSG (rare tumour working groups). Adrenocortical Tumours (ACT). In: Spoudeas HA, ed. Paediatric Endocrine Tumors. West Sussex, United Kingdom: Novo Nordisk Ltd.; 2005:47-63.
22. Longui CA, Lemos-Marini SHV, Figueiredo B, et al. Inhibin α-subunit (INHA) gene and locus changes in paediatric adrenocortical tumours from TP53 R337H mutation heterozygote carriers.J Med Genet. 2004;41:354-359.
23. Figueiredo BC, Cavalli LR, Pianovski MA, et al. Amplification of the steroidogenic factor 1 gene in childhood adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:615-619.
24. Figueiredo BC, Stratakis CA, Sandrini R, et al. Comparative genomic hybridization analysis of adrenocortical tumors of childhood. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1116-1121.