Síndrome de Noonan

¿Qué es el síndrome de Noonan?

El síndrome de Noonan es una afección genética que afecta muchas áreas del cuerpo. Las personas con el síndrome de Noonan frecuentemente tienen algunas de las siguientes características:

• Rasgos faciales (más obvios en bebés y niños y más sutiles en adultos):
  • Un surco profundo en el filtrum (el área entre la nariz y la boca)
  • Ojos muy separados que son de color azul verdoso o azul brillante. Los ojos pueden tener pliegues epicánticos (la piel se pliega en el parpado superior que cubre parcialmente los rabillos internos de los ojos) y párpados gruesos o caídos
  • Implantación baja de las orejas que están giradas hacia atrás o son inusualmente carnosas
• Cuello ancho o con pliegues
• Baja estatura (la altura para la edad es menor que el tercer percentil)
• Linfedema (hinchazón) en las manos y pies de recién nacidos
• Problemas para la alimentación de recién nacidos y bebés
• Corazón anormal, presente en el nacimiento (defectos cardíacos congénitos), tales como:
  • Estenosis de la válvula pulmonar (trastorno de válvula cardíaca en donde la sangre no fluye adecuadamente a través del corazón).
  • Cardiomiopatía hipertrófica (engrosamiento del músculo cardíaco)
  • Defecto del tabique auricular (agujero anormal entre los dos lados del corazón)
• Defectos en la coagulación de la sangre
• Forma inusual del pecho, tal como pectus carinatum superior (pecho sobresaliente) o pectus excavatum inferior (pecho hundido)
• Implantación baja de los pezones
• Testículos sin descender en hombres (criptorquidismo) y posible infertilidad
• Pubertad retrasada en hombres y mujeres

Junto con estos rasgos, alrededor del 25 % de las personas con el síndrome de Noonan tienen necesidades educativas especiales o discapacidad intelectual.

No todas estas descripciones se aplicarán a todas las personas con síndrome de Noonan.

¿Cuál es el riesgo de padecer cáncer para las personas con síndrome de Noonan?

Las personas con síndrome de Noonan tienen un riesgo un poco mayor de desarrollar algunos tipos de cáncer y trastornos hematológicos, que incluyen:

• Trastorno mieloproliferativo (producción anormal de células en la médula ósea)
• Leucemia mielomonocítica juvenil (cáncer de los glóbulos blancos en los niños)
• Neuroblastoma (cáncer de los nervios)
• Rabdomiosarcoma embrionario (cáncer de los músculos)

Además, las personas con síndrome de Noonan tienen un riesgo un poco mayor de desarrollar determinados tumores no cancerosos:

• Lesiones de células gigantes (crecimientos tipo tumores no cancerosos que se producen más frecuentemente en las mandíbulas)
• Tumores de células granulares (tumores no cancerosos que generalmente involucran la piel o las membranas mucosas)

Los médicos no conocen el riesgo exacto de desarrollar tumores o cáncer para las personas con síndrome de Noonan. El riesgo general parece ser muy bajo. En este momento, no existen recomendaciones de análisis de cáncer estándar para las personas con síndrome de Noonan.

¿Cuáles son las otras afecciones relacionadas con el síndrome de Noonan?

Al menos tres afecciones están estrechamente relacionadas con el síndrome de Noonan que tienen algunas características similares.

Una afección se conoce como síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple (NSML, por su sigla en inglés), previamente llamado síndrome LEOPARD (nombre formado por las iniciales en inglés de las principales manifestaciones, Lentigenes (lentiginosis), ECG abnormalities (anormalidades de electrocardiograma), Ocular hypertelorism (hipertelorismo ocular), Pulmonary stenosis (estenosis pulmonar), Abnormalities of genitalia (anormalidades en los genitales), Retardation of growth (retraso en el crecimiento), Deafness (sordera). Las personas con síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple comparten muchas de las mismas características que se ven en las personas con síndrome de Noonan, pero típicamente tienen más manifestaciones en la piel. Estas incluyen manchas color café con leche (marcas de nacimiento planas color café) y lentiginosis (pequeñas manchas coloreadas en la piel con bordes claramente definidos). Algunos pacientes con síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple también pueden desarrollar pérdida auditiva.

Una segunda afección relacionada con el síndrome de Noonan es el síndrome cardiofaciocutáneo (CFC). Las personas con síndrome cardiofaciocutáneo tienen rasgos faciales, esqueléticos y cardíacos que son similares a los que se ven en las personas con el síndrome de Noonan. Las personas con síndrome cardiofaciocutáneo, sin embargo, tienen rasgos faciales más distintivos que a veces se llaman “toscos”. Estos rasgos pueden incluir cejas y pestañas dispersas e hiperqueratosis folicular (bultos blancos en la piel). Las personas con síndrome cardiofaciocutáneo también pueden tener problemas de alimentación más graves que las personas con el síndrome de Noonan. Estos problemas incluyen reflujo gastroesofágico (acidez grave), aspiración (inhalar partículas de comida), vómitos y aversión oral (rechazo a ponerse cosas en la boca). La mayoría de las personas con síndrome cardiofaciocutáneo tienen discapacidad intelectual.

Una tercera afección relacionada con el síndrome de Noonan es el síndrome de Costello. Las personas con síndrome de Costello pueden compartir características vistas en el síndrome de Noonan y el síndrome cardiofaciocutáneo. Además, las personas con el síndrome de Costello pueden tener más problemas en el cerebro. El riesgo de cáncer también es mayor en personas con el síndrome de Costello, se estima que es de 15 % durante la vida de la persona.

¿Qué causa el síndrome de Noonan?

Los genes transportan información que indica a las células del cuerpo cómo funcionar. El síndrome de Noonan es causado por un cambio en cualquiera de un grupo de genes que incluye PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF y MAP2K1. Estos genes se necesitan para el crecimiento y el desarrollo.

La mayoría de las personas sin el síndrome de Noonan tienen dos copias funcionales de cada uno de estos genes en sus células. Una copia de cada gen se hereda de la madre y una copia de cada gen se hereda del padre. Las células de las personas con síndrome de Noonan tienen dos copias funcionales de cada uno de estos genes excepto uno. Para ese gen, las células de la persona tienen una copia funcional y una copia que está cambiada. Esta alteración hace que el gen no funcione correctamente. Esto se llama mutación.

Las mutaciones en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF y MAP2K1 son responsables del 70–75 % de los casos con síndrome de Noonan. Las mutaciones en PTPN11 se encuentran en alrededor del 50 % de los casos, SOS1 en 10–15 % de los casos, y RAF1 y KRAS cada uno en el 5 % de los casos. Las mutaciones en BRAF o NRAS se encuentran solo en una pequeña cantidad de casos de síndrome de Noonan. Para el 25-30 % de las personas restantes con la afección que no tienen mutaciones en ninguno de esos genes, los médicos no saben aún qué otros genes están relacionados con el síndrome de Noonan.

Algunos niños con síndrome de Noonan heredan una mutación genética en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF y MAP2K1 de uno de los padres que también tiene el síndrome. Otras personas con el síndrome de Noonan tienen una mutación genética nueva que no proviene de uno de sus padres. Estos niños no tienen antecedentes del síndrome en sus familias. En estos casos, la alteración ocurrió en un óvulo o en un espermatozoide cuando el niño se formó o en una de las células del niño durante el embarazo. Estos niños son los primeros con el síndrome de Noonan en su familia.

Sin importar cómo adquirieron la mutación genética, las personas con síndrome de Noonan tienen un 50 % (1 en 2) probabilidades de transmitírselo a sus hijos.  

¿Cómo se hacen las pruebas genéticas para el síndrome de Noonan?

El médico podría sospechar de síndrome de Noonan después de estudiar la historia clínica o los antecedentes familiares de una persona. En la mayoría de los casos, un médico o un asesor genético harán preguntas acerca de la salud de la persona y de otros miembros de la familia. Si se sospecha el síndrome de Noonan en un niño u otros miembros de la familia, el médico o asesor genético probablemente recomendarán el análisis genético de uno o más de los genes asociados con el síndrome (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1).

Pruebas genéticas de diagnóstico

Si el médico o el asesor genético sospechan que una persona tiene síndrome de Noonan, las pruebas de diagnóstico se podrán llevar a cabo de la siguiente manera:

• Se obtiene una muestra de sangre.
• Se aísla el ADN a partir de las células de la muestra. Los genes de una persona están hechos de ADN.
• Se revisan ambas copias de los genes de la persona en busca de posibles cambios. Un especialista en genética compara las dos copias del gen del paciente con copias normales de los genes. Si hay diferencias, el especialista decide si podrían causar una determinada afección, como el síndrome de Noonan.
• Si se encuentran mutaciones en el gen o genes analizados, el asesor genético trabajará junto a la familia de las siguientes maneras:
  • Ayudando a que la familia entienda el síndrome de Noonan
  • Averiguando si hay otros miembros de la familia que deberían someterse a las pruebas
  • Ayudando a tomar decisiones sobre pruebas genéticas prenatales.

Es importante recordar que el análisis genético no siempre encuentra una mutación en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1 para todas las personas con síndrome de Noonan. Una persona puede tener síndrome de Noonan incluso si no se encuentran mutaciones en estos genes. Probablemente existan más genes sin descubrir que tienen un papel en el desarrollo del síndrome de Noonan.

Pruebas genéticas prenatales

Los padres se pueden someter a análisis prenatales para descubrir si el embarazo está afectado con una mutación familiar conocida en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1. Las pruebas pueden realizarse antes del embarazo o durante el mismo.

Las personas que consideren la posibilidad de hacerse pruebas prenatales deben trabajar con un asesor genético para analizar los pros y los contras de las pruebas. El asesor genético puede además ayudar a los padres a decidir cómo desean manejar los resultados de las pruebas.

Pruebas antes del embarazo — las pruebas que se hacen antes del embarazo se llaman diagnóstico genético previo a la implantación (preimplantation genetic diagnosis, PGD). Este tipo especial de prueba genética se hace junto con la fertilización in vitro (IVF, por sus siglas en inglés). PGD ofrece una manera de analizar los embriones para buscar una mutación conocida en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1 antes de colocarlos en el útero.

Pruebas que ocurren durante el embarazo — Pruebas que se pueden hacer para ver si un embarazo está afectado con una mutación en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1. Un médico obtiene células del embarazo de una de dos formas:

• Muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, por su sigla en inglés) — durante el primer trimestre (primeros tres meses).
• Amniocentesis — durante el segundo trimestre o después (últimos seis meses).

El tejido recolectado se puede verificar para determinar la presencia de una mutación conocida en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1 que ya se haya identificado en la familia.

Ambas pruebas conllevan riesgos menores y se deben analizar con un médico o un asesor genético experimentados.

Preocupaciones especiales

Las pruebas genéticas para el síndrome de Noonan son un proceso complejo. Las personas que estén pensando hacerse pruebas deben tener en cuenta los beneficios y los riesgos. Antes de someterse a las pruebas, deben hablar acerca del proceso con un asesor genético. Si eligen hacerse las pruebas, deben revisar los resultados de las mismas con el médico o el asesor genético para asegurarse de entender el significado de los resultados.

A veces los niños o adultos con síndrome de Noonan pueden sentirse tristes, ansiosos o enojados. Los padres que transmiten una mutación en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF o MAP2K1 a uno o más de sus hijos pueden sentirse culpables. Algunas personas con una mutación en uno de estos genes podrían tener problemas para obtener cobertura por discapacidad, seguro de vida o seguro de asistencia a largo plazo en algunos estados. Leer más sobre la discriminación genética.

¿Los niños con síndrome de Noonan tienen alguna otra necesidad de atención médica especial?

Los padres deberían buscar un médico con experiencia en el manejo de pacientes con síndrome de Noonan para sus hijos. En todo el país, hay clínicas que se especializan en el cuidado de personas con síndrome de Noonan. Para obtener más información, consulte la sección “Recursos” a continuación.

Las personas con el síndrome de Noonan deberían recibir una evaluación inicial de crecimiento y desarrollo, corazón, ojos, riñones, audición, sangre y esqueleto. Los pacientes deberían buscar atención de seguimiento si se encuentra un problema en alguna de estas áreas.

Las personas con síndrome de Noonan de todas las edades tienen un riesgo un poco mayor de padecer cáncer. Deben controlar su salud y adoptar hábitos saludables durante toda la vida. Es importante seguir haciéndose revisiones y evaluaciones físicas regulares. De esa forma, es posible detectar precozmente cualquier tipo de cáncer en su estadio más tratable. En este momento, no existen recomendaciones de análisis de cáncer estándar para las personas con síndrome de Noonan.

Debido al riesgo de un trastorno hematológico, las personas con síndrome de Noonan deberían evitar tomar aspirina y otros anticoagulantes a menos que se lo recomiende un médico que conozca bien este síndrome.

Otras ideas para reducir el riesgo de cáncer incluyen lo siguiente:

• Llevar una dieta saludable con mucha fruta y verdura.
• Hacer ejercicio regularmente.
• Evitar fumar o usar productos de tabaco.
• Evitar el humo de segunda mano.

Las personas con síndrome de Noonan deben estar muy atentas a signos o síntomas generales que pudieran indicar un cáncer:

• Pérdida de peso inexplicable.
• Pérdida del apetito.
• Dolor en el abdomen
• Sangre en las heces o cambios en los hábitos intestinales
• Dolores, bultos o inflamaciones sin explicación.
• Dolores de cabeza o cambios en la visión o en la función nerviosa que no desaparecen

Es importante buscar atención médica si surge algo inusual.