Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

¿Qué es la HLH?

La HLH no es una afección. Es el nombre de un grupo de afecciones poco frecuentes en las que el sistema inmunitario deja de funcionar adecuadamente.

En las personas sanas, los glóbulos blancos son la parte del sistema inmunitario que ayuda a combatir las infecciones. Dos tipos importantes de glóbulos blancos se llaman “linfocitos T citotóxicos” y células “citolíticas naturales”. Una de las maneras en que los glóbulos blancos ayudan a combatir las infecciones es destruyendo las células infectadas con virus u otros gérmenes. Estas células también fabrican sustancias químicas llamadas “citocinas” y las liberan en la sangre. Las citocinas atraen células al sitio de la infección y ayudan a regular la respuesta inmunitaria.

En los pacientes con HLH, los linfocitos T citotóxicos y las células citolíticas naturales no destruyen las células todo lo bien que deberían. También liberan demasiadas citocinas. Como resultado, se acumulan demasiadas células inmunitarias activadas y dañan partes del cuerpo, tales como el hígado, bazo, médula ósea y el cerebro. Sin tratamiento, la HLH puede causar graves daños a los órganos y la muerte.

Hay dos tipos principales de HLH. Un tipo se llama HLH “familiar” (o primaria). Es una afección hereditaria, lo que significa que se puede transmitir de generación en generación en una familia. Los signos y síntomas de HLH familiar comienzan usualmente dentro de las primeras semanas o meses después del nacimiento. El segundo tipo se llama HLH “adquirida” (o secundaria). Actualmente, los médicos no creen que la HLH adquirida sea hereditaria. Por el contrario, se cree que resulta de infecciones específicas, cánceres y trastornos autoinmunitarios. Este tipo usualmente se produce en niños mayores y adultos.

La HLH se diagnostica en menos de 1 de cada 50,000 a 100,000 niños por año. La afección se produce con igual frecuencia en niños y niñas. Dado que la HLH causa síntomas similares a muchos otros trastornos, los médicos creen que más niños desarrollan HLH de los que se reconocen e informan.

¿Cuáles son los síntomas que se observan en personas con HLH?

Algunos de los síntomas más comunes de la HLH incluyen los siguientes:

• Fiebres altas y frecuentes
• Agrandamiento del bazo o hígado
• Moretones o sangrados de fácil aparición
• Sensación de mucho cansancio
• Dolores de cabeza, irritabilidad u otros cambios neurológicos
• Erupción cutánea roja o pequeños puntos rojos en la piel
• Piel pálida

¿Qué causa la HLH?

Los médicos no entienden completamente por qué algunas personas desarrollan la HLH adquirida.

Los médicos sí saben que la HLH familiar se produce por cambios en los genes. Los genes transportan información que indica a las células del cuerpo cómo funcionar. Algunas veces, un gen se cambia y deja de funcionar adecuadamente. Estos cambios se llaman mutaciones.

Existen cuatro genes que, si alguno de ellos muta, puede causar la HLH familiar. Estos genes incluyen PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2. Se cree que las mutaciones en estos genes causan alrededor del 60 al 70 % de los casos de HLH familiar. Para el 30 al 40 % restante de las personas con la HLH familiar, los médicos no pueden encontrar ninguna mutación en los cuatro genes enumerados. Por lo tanto, es muy probable que existan otros genes que los médicos no han identificado aún que también puedan causar la HLH familiar. 

La mayoría de las personas que no tienen HLH familiar son portadoras de dos copias funcionales de los genes PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2 en sus células. Una copia de cada gen se hereda de la madre y una copia de cada gen se hereda del padre. Las células de las personas con HLH familiar usualmente portan dos copias mutadas de solo uno de estos cuatro genes. Una copia mutada se hereda de la madre y una copia mutada se hereda del padre.

Los padres de un niño con HLH familiar tienen un 25 % de probabilidades (1 en 4) de tener otro hijo con la misma afección. Tienen un 50 % de probabilidades (1 en 2) de tener un hijo con una sola copia de PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 con una mutación. Ese niño sería portador. Los portadores no muestran signos de HLH familiar, pero pueden transmitir el gen mutado a sus propios hijos. Hay un 25 % de probabilidades (1 en 4) de que los padres tengan un hijo sin mutaciones en PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2. Ese niño no tendría HLH familiar ni sería portador. Los niños con dos copias normales de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 solo transmitirán copias normales de estos genes a sus propios hijos.

Una persona con HLH familiar transmitirá definitivamente una mutación en PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 a cada uno de sus hijos. Las probabilidades de que esta persona tenga un hijo con HLH familiar dependen de si su pareja también tiene una mutación en PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2. Si la pareja tiene una mutación en el mismo gen que la persona afectada, tienen un 50 % de probabilidades (1 en 2) de tener un hijo con la afección. La probabilidad de tener un hijo que sea portador es de 50 % (1 en 2). Si la pareja no porta una mutación en PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2, entonces ninguno de sus hijos tendrá HLH familiar. Sin embargo, todos los hijos serán portadores.

¿Cómo se trata a las personas con HLH?

Los médicos ofrecen una variedad de tratamientos que dependen de la causa subyacente y gravedad de los síntomas. Dado que la HLH es una afección muy compleja, los padres deberían buscar un médico que esté familiarizado con esta afección. Solo un médico familiarizado con la afección debería ofrecer tratamiento para la HLH.

HLH familiar: para los niños con HLH familiar, la primera etapa es suprimir el sistema inmunitario hiperactivo. Esto se realiza frecuentemente usando una combinación de esteroides y quimioterapia, con el objetivo de poner esta afección en remisión.

Después de este tratamiento inicial, los niños con HLH familiar se someten usualmente a un trasplante de células madre alogénico. Este procedimiento reemplaza su sistema inmunitario defectuoso con uno saludable de una persona diferente. Esto ofrece las mejores probabilidades de una cura.

HLH adquirida: para los niños con HLH adquirida, el objetivo es identificar y tratar la causa subyacente (tal como una infección, cáncer o afección autoinmunitaria). En muchos casos, este tratamiento pone a la HLH adquirida en remisión. Sin embargo, a veces, los médicos recomendarán esteroides, quimioterapia o ambos.

Los médicos deciden usar esteroides o quimioterapia dependiendo de la gravedad de la HLH, no dependiendo de si es familiar o adquirida.

¿Cómo se hacen las pruebas genéticas para la HLH?

Pruebas genéticas de diagnóstico

Si el médico o el asesor genético sospechan que una persona tiene HLH, las pruebas de diagnóstico se podrán llevar a cabo de la siguiente manera:

• Se obtiene una muestra de sangre.
• Se aísla el ADN a partir de las células de la muestra. Los genes de una persona están hechos de ADN.
• Se revisan ambas copias de los genes PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2 de la persona en busca de posibles cambios. Un especialista en genética compara las dos copias de los genes PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2 de la persona con copias normales de esos genes. Si hay diferencias, el especialista decide si esas diferencias están relacionadas con el desarrollo de la HLH familiar.
• Si se encuentran mutaciones en los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2, el médico o consejero genético trabajará con la familia de las siguientes maneras:
  • Ayudar a que la familia entienda los riesgos de la HLH familiar
  • Trabajar con el paciente afectado y desarrollar un plan de atención
  • Averiguar si hay otros miembros de la familia que deberían someterse a pruebas para detectar la mutación.
  • Ayudar a tomar decisiones sobre pruebas genéticas prenatales.

Es importante recordar que las pruebas genéticas no siempre encuentran una mutación en los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 en todas las personas con HLH familiar. Alrededor del 30 al 40 % de las personas con la afección no tienen mutaciones en los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 que los médicos puedan encontrar. Por lo tanto, una persona puede tener HLH familiar incluso si no se encuentran mutaciones. Es probable que haya otros genes relacionados con la HLH familiar que los médicos aún no conozcan.

Pruebas genéticas prenatales

Los padres pueden someterse a pruebas prenatales para descubrir si un embarazo está afectado con mutaciones de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 conocidas en la familia. Las pruebas pueden realizarse antes del embarazo o durante el mismo.

Las personas que consideren la posibilidad de hacerse pruebas prenatales deben trabajar con un asesor genético para analizar los pros y los contras de las pruebas. El asesor genético puede además ayudar a los padres a decidir cómo desean manejar los resultados de las pruebas.

Pruebas antes del embarazo: las pruebas que se hacen antes del embarazo se llaman diagnóstico genético previo a la implantación (PGD, por sus siglas en inglés). Este tipo especial de prueba genética se hace junto con la fertilización in vitro (IVF, por sus siglas en inglés). Las PGD ofrecen una manera de someter a los embriones a pruebas de detección de mutaciones de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 conocidas antes de introducirlos en el útero.

Pruebas que ocurren durante el embarazo - Pruebas que se pueden hacer para ver si un embarazo está afectado con mutaciones conocidas de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2. Un médico obtiene células del embarazo de una de dos formas:

• Muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, por sus siglas en inglés): durante el primer trimestre (primeros tres meses).
• Amniocentesis: durante el segundo trimestre o después (últimos seis meses).

El tejido recolectado se puede analizar para detectar la presencia de mutaciones de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 identificadas en la familia.

Ambas pruebas conllevan riesgos menores y se deben analizar con un médico o un asesor genético experimentados.

Preocupaciones especiales

Las pruebas genéticas para la HLH familiar son un proceso complejo. Las personas que estén pensando hacerse pruebas deben tener en cuenta los beneficios y los riesgos. Antes de someterse a las pruebas, deben hablar acerca del proceso con un asesor genético. Si eligen hacerse las pruebas, deben revisar los resultados de las mismas con el médico o el asesor genético para asegurarse de entender el significado de los resultados.

A veces, los niños o adultos con HLH pueden sentirse tristes, ansiosos o enojados. Los padres que transmiten las mutaciones de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 a uno o más de sus hijos pueden sentirse culpables. Algunas personas con mutaciones de los genes PRF1, UNC13D, STX11 o STXBP2 podrían tener problemas para obtener cobertura por discapacidad, seguro de vida o seguro de asistencia a largo plazo en algunos estados. Lea más sobre la discriminación genética.

¿Los niños con HLH hereditario tienen alguna otra necesidad de atención médica especial?

Las personas de cualquier edad con HLH familiar deberían tratar de limitar su exposición a infecciones de cualquier tipo.

Es importante buscar atención médica si surge algo inusual.